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迷信家发明精子发育过程当中蛋白质翻译激活重要机制

2019-12-13 分仔细胞迷信卓越创新中间/生物化学与细胞生物学研究所
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[video:迷信家发明精子发育过程当中蛋白质翻译激活重要机制]

  北京时间1213日凌晨,中国迷信院分仔细胞迷信卓越创新中间/生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组与国表里多家实验室协作的文章A Translation-Activating Function of MIWI/piRNA during Mouse Spermiogenesis在国际学术期刊《细胞》上发表。该研究报导了精仔细胞内的MIWI(小鼠PIWI/piRNA复合体可作为蛋白质临盆的调控机械,激活小鼠精仔细胞中蛋白质的翻译,保证功能性精子的生成,提醒了PIWI/piRNA的一种全新功能

  在精仔细胞演变成精子的过程当中,随着精仔细胞变形和细胞核的紧缩,基因转录活动将逐步降低直至完全停止,那些为精仔细胞前期阶段发育所需的基因都须要提早转录为信使核糖核酸(mRNA),然后以翻译克制状况贮存在精仔细胞中,直到特定发育阶段再被激活翻译,以分解蛋白质发挥感化。这就是精子构成过程当中经典的转录-翻译解偶联景象,但如果何让停工进入仓库mRNA重启任务状况?这一向是生殖生物学中一个不解之谜。

  PIWI蛋白重要在植物生殖体系中表达,关于植物生殖细胞的分化发育相当重要。而PIWI蛋白功能的发挥离不开一类植物生殖细胞特异性小分子非编码RNA——piRNA的参与。PIWI/piRNA复合体经过过程沉默基因组中的可移动性遗传元件,保持了生殖细胞基因组的稳定性和完全性,同时还可以在转录后程度负调控蛋白编码基因的表达。

  在刘默芳研究组的前期研究中,他们发明小鼠PIWIMIWI/piRNA经过过程类似miRNAsiRNA的机制,在小鼠前期精仔细胞中介导mRNA降解和清除。在研究过程当中,他们不测埠发明一些piRNA可促进其靶mRNA的翻译,暗示MIWI/piRNA能够在精仔细胞中的转录-翻译解偶联中发挥感化。在以后这项研究任务中,刘默芳研究组深刻体系地研究了MIWI/piRNA“正向调控靶基因翻译的分子机制,经过过程大年夜量生化实验和细胞生物学实验,发明真核生物翻译肇端因子eIF3f RNA结合蛋白HuR等多个蛋白质因子为MIWI/piRNA激活靶mRNA必须

  为了商量这一新发明的翻译激活机制能否实在其实参与了精仔细胞中的基因表达,他们起首分析了小鼠精母细胞和单倍体精仔细胞脱靶基因的mRNA和蛋白质表达,发明MIWI/piRNA靶基因受控于转录-翻译解偶联调控,并证明MIWIHuRMIWI-eIF3f相互感化等为这些靶基因的蛋白质翻译必须。进一步,经过过程核糖体印迹测序技巧和定量蛋白质组分析,他们发明精仔细胞中有一大年夜群mRNA的翻译能够都受控于MIWI/piRNA,显示这类新发明的MIWI/piRNA调控感化广泛参与精仔细胞中的mRNA翻译激活

  为摸索该MIWI/piRNA新调控感化的生物学功能,环绕对顶体组装相当重要的两个靶基因Agfg1Tbpl1,研究人员发明从Miwi敲低精仔细胞衍生而来的精子产生了严重的顶体缺点,而经过过程在Miwi敲低精仔细胞中恢复Agfg1Tbpl1的表达,有效挽救了精子的顶体缺点,证明MIWI/piRNA介导的翻译激活感化至少为精仔细胞发育过程当中的顶体组装必须

  他们进一步摸索了为何MIWI/piRNA可以在精仔细胞中发挥翻译激活和mRNA降解等两种截然相反的感化?经过过程分析在不合发育阶段雄性生殖细胞中的MIWI复合物构成,研究人员发明MIWI/eIF3f/HuR翻译激活复合物重要在球形精仔细胞中组装。而刘默芳研究组此前的研究发明,MIWI/CAF1降解复合物重要在延长型和长形精仔细胞中组装。这些研究任务合营注解,MIWI/piRNA在小鼠精仔细胞中对mRNA的调控具有两重性,在早期阶段精仔细胞中重要经过过程与eIF3fHuR相互感化激活mRNA翻译,而在前期精仔细胞中则重要经过过程与脱腺苷酶CAF1相互感化介导mRNA清除降解。同时也注解,PIWI/piRNA在精子产生过程当中的功能是以一种静态的、严格时空特异性的方法来完成的。PIWI/piRNA在精子产生的不合阶段经过过程与不合蛋白因子相互感化,组装成功能特异的PIWI/piRNA“机械,从而完成照应的生物学功能,确保生精细胞发育及精子构成有序停止。

  据不完全统计,我国近20年不孕不育率从6.9% 升至17.1%,个中近50%是男性身分招致。情况污染、生活压力、遗传突变等身分是形成男性不育的重要缘由,但今朝有一半以上不育男性没法明白其病因。刘默芳研究组此前在男性不育症患者中剖断到一类拮抗人PIWI蛋白泛素化润饰的Piwi基因突变,并证明此类突变经过过程影响精子构成前期组蛋白-鱼精蛋白交换而招致精子构成受阻,初次证清楚明了Piwi基因突变与男性不育相干。以后这项研究任务发明MIWI/piRNA介导精仔细胞中翻译激活,不只为解析精子构成过程当中转录-翻译解偶联谜团供给了新线索,还将有助于解析精子构成妨碍的致病机理,并为相干男性不育症的相干诊断治疗供给实际根据和办法技巧

  该项研究任务由刘默芳研究组与武汉大年夜学周宇研究组、上海市筹划生育迷信研究所施惠娟研究组协作完成。分仔细胞卓越中间博士戴鹏、王鑫,美国加州大年夜学圣地亚哥分校博士苟兰涛、分仔细胞卓越中间博士研究生李智彤、温泽和武汉大年夜学博士研究生陈宗贵为该研究论文的合营第一作者。此项研究同时取得美国加州大年夜学圣地亚哥分校传授付向东、分仔细胞卓越中间研究员李党生、李劲松等的大年夜力协助。该项成果遭到国度天然迷信基金委、科技部、中科院、教导部、上海市科委、中国博后基金、SA-SIBS等的经费支撑。该任务的数据搜集还取得分仔细胞卓越中间公共技巧办事中间植物实验技巧平台、分子生物学技巧平台和细胞分析技巧平台和中科院蛋白质迷信中间(上海)等的支撑。

  文章链接

  piRNA(指示棒)指示PIWI(琵琶)、eIF3f(二胡)和HuR(箜篌),激活了靶基因的翻译(五线谱)。音乐家眼前的乐谱是编码精子的暗码子。随着指示棒的摆动,乐谱变成美好的旋律,意味着赓续产生精子。

MIWI/piRNA 复合体激活小鼠精仔细胞中mRNA翻译的机制图

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